數據可靠性作為GMP規范實(shí)施的基石之一，越來(lái)越受到監管部門(mén)和企業(yè)重視，它并不是新產(chǎn)物，而是隨著(zhù)監管和行業(yè)發(fā)展成為了新的監管趨勢。數據可靠性涉及企業(yè)生產(chǎn)、質(zhì)量、物料等等各部門(mén)，其中實(shí)驗室數據可靠性是歷來(lái)的重點(diǎn)之一。2018年國家藥監局GMP飛行檢查和跟蹤檢查公布的實(shí)驗室數據可靠性缺陷，具體如下：
一、實(shí)驗室管理不符合要求，部分數據不真實(shí)
（一）西咪替丁原料藥紅外鑒別圖譜201706048批、201706055批和201704003批雷同；201706017批、201706015批雷同；201704024批、201704025批和201706037批雷同。
（二）部分檢驗設備不能滿(mǎn)足現有產(chǎn)品檢驗需要，紅外主機、HPLC主機硬盤(pán)損壞，數據無(wú)備份；GC配置偏低，未配置工作站，相應圖譜記錄時(shí)間不真實(shí)，顯示為“1909年”。
（三）實(shí)驗室發(fā)現空白但已簽名的原始檢驗記錄。
二、企業(yè)上次跟蹤檢查嚴重缺陷部分內容整改不到位
1.高效液相色譜儀工作站未實(shí)行三級權限管理，試驗人員均使用管理員賬號登錄進(jìn)行操作；跟蹤審查日志未開(kāi)啟；檢驗數據未進(jìn)行備份；RH-FD-15平方真空冷凍干燥機參數控制系統未進(jìn)行權限設置，進(jìn)入機房人員均可隨意更改系統參數。
2.針對“成品檢驗和穩定性考察檢驗的電腦系統時(shí)間多次修改”，企業(yè)采取的整改措施為不準修改、加強培訓管理。企業(yè)對該缺陷發(fā)生的原因分析不到位，未對修改系統時(shí)間后檢查的穩定性考察數據進(jìn)行對比分析風(fēng)險評估，根據風(fēng)險評估結果，采取相應的糾正預防措施進(jìn)行糾正。
三、計算機化分析儀器未建立人員登錄、使用、授權、取消、變更的程序。未規定質(zhì)量受權人（質(zhì)量負責人）、QC室主任和操作人員權限。缺少手動(dòng)積分、刪除數據、修改時(shí)間的控制措施。
四、數據管理不規范。計算機化系統人員不明確自己的職責和權限，無(wú)相應的使用和管理的培訓，沒(méi)有建立數據備份與恢復的操作規程，未定期對數據進(jìn)行備份。原子吸收光譜儀計算機系統無(wú)審計追蹤功能，未使用密碼來(lái)控制系統登錄；Agilent1200高效液相色譜儀，原藥材含量測定的圖譜手動(dòng)積分或者數據廢棄后操作人員沒(méi)有記錄過(guò)程，未經(jīng)主管批準。
五、企業(yè)存在記錄不真實(shí)、選擇性使用電子數據等數據可靠性問(wèn)題。
（一）企業(yè)擅自將枸櫞酸鐵銨維B1糖漿Ⅱ中防腐劑對羥基苯甲酸乙酯的投料量增加為批準處方量的4倍，共涉及2017年1月至2018年3月生產(chǎn)的24批次產(chǎn)品，相關(guān)批次批生產(chǎn)記錄及物料發(fā)放領(lǐng)用等記錄不真實(shí)。如：批號為20170201的對羥基苯甲酸乙酯于2017年7月4日取樣90克，但在貨位卡無(wú)相應記錄；對羥基苯甲酸乙酯物料進(jìn)出臺賬（2017年3月21日至4月24日）與乙醇貨位卡（2018年3月4日至29日）中兩位記錄人的簽名前后不一致。
（二）高效液相色譜儀（設備編號：C60015）系統使用日志顯示，該公司于2017年7月9日10:06:54、10:38:13、11:10:30、11:43:18、12:15:12、12:51:34、13:43:23進(jìn)行了七次進(jìn)針操作，用于測定對羥基苯甲酸乙酯的有關(guān)物質(zhì)項目。因10:38:13、11:43:18兩針的結果與預期不符，檢驗員直接將該兩次結果遺棄而未進(jìn)行調查。
（三）紅外分光光度計（設備編號：C60055）操作員具有清除數據的權限；原子吸收分光光度計（設備編號：C60046）實(shí)驗員具有刪除樣品的權限；Agilent高效液相色譜儀（編號：C60064）檢驗員具有包括數據刪除和系統配置的修改在內的“所有權限”。
六、數據可靠性不符合要求，關(guān)鍵記錄及數據未保存，生產(chǎn)及質(zhì)量控制無(wú)法溯源，文件記錄不規范。
（一）20151001批解郁安神顆粒無(wú)批生產(chǎn)記錄及檢驗記錄，20160601批解郁安神顆粒缺少對應批次中藥飲片、浸膏、中間體及成品檢驗的HPLC色譜圖電子數據。
（二）部分輔助記錄（如中藥材留樣登記臺賬）未進(jìn)行歸檔；20160601、20171201批解郁安神顆粒生產(chǎn)記錄中均存在遮蓋原始數據修改記錄的情況。
（三）未建立計算機化系統管理程序，未對計算機化系統驗證、關(guān)鍵數據管理、系統安全管理及清單管理等制定相關(guān)的管理規程。
（四）兩份相同版本號的《解郁安神顆粒中間體質(zhì)量標準》（TS-QC-j001-02）規定的解郁安神浸膏檢測項目不同。
七、數據可靠性不符合要求，關(guān)鍵記錄存在信息不一致、未保存、無(wú)法溯源等情況。
（一）企業(yè)不保存《物料貨位卡》，在物料發(fā)放結束后銷(xiāo)毀，僅使用未受控的word電子文檔記錄；不保存生產(chǎn)車(chē)間設備使用日志。
（二）保胎靈（批號20150701）批生產(chǎn)記錄顯示批量為90萬(wàn)片，但財務(wù)《記賬憑證》成本核算顯示該批次的批量為48萬(wàn)片。
（三）采購自A公司的3批阿膠無(wú)供貨商隨貨同行單，且A公司自2015年以來(lái)對該企業(yè)開(kāi)具的發(fā)票明細中無(wú)阿膠，企業(yè)相關(guān)批次阿膠采購情況不能溯源。
（四）實(shí)驗室高效液相色譜儀的《儀器使用日志》每天使用一張記錄頁(yè)，且每張記錄頁(yè)僅記錄1-2條儀器使用信息，剩余部分留空，記錄不連續，存在潛在修改的可能性。
（五）除批生產(chǎn)記錄、檢驗記錄外，其它的輔助記錄未受控發(fā)放；已作廢的文件無(wú)作廢標識。
八、數據可靠性問(wèn)題。
（一）未能提供檢驗原始記錄。未能提供160201批女寶膠囊部分原藥材檢驗原始記錄；未能提供150601批白芍（用于保胎靈生產(chǎn)）和140401批白芍（用于保胎靈、女寶膠囊生產(chǎn)）的檢驗原始記錄；未能提供140401批和150701批阿膠（用于保胎靈、女寶膠囊生產(chǎn)）的檢驗原始記錄；未能提供131101批穿山龍（用于接骨續筋片生產(chǎn)）和150901批焦檳榔委托檢驗報告和委托檢驗合同。
（二）檢驗原始記錄中多次出現計算錯誤。續斷（批號：151001、150601、180401），計算公式中未代入稀釋倍數，含量測定結果比實(shí)際結果減少了10倍。菟絲子（批號：151001），計算公式中稀釋倍數代錯，含量測定結果比實(shí)際結果減少了10倍。桃仁（批號：150701），計算公式中稀釋倍數代錯，含量測定結果比實(shí)際結果增加了2.5倍，標準規定不得少于2.0%，原始記錄中錯誤計算結果為4.3%，代入正確稀釋倍數計算結果為1.7%，實(shí)際檢驗結果不合格。檢驗人員、復核人員、化學(xué)實(shí)驗室負責人均未能發(fā)現以上錯誤。
（三）計算機化系統人員權限設置不合理?；瘜W(xué)實(shí)驗室電腦設立二級權限（管理員、分析員），用分析員帳號進(jìn)入電腦，電腦中所有文件（包括檢驗原始數據文件）均可刪除，管理員可修改電腦系統時(shí)間。液相色譜儀軟件設立三級權限（管理員、分析員、操作員），分析員帳號未設立密碼，用分析員帳號進(jìn)入色譜軟件系統不能修改檢驗方法和積分參數，用管理員（化驗室主任）帳號進(jìn)入系統，可修改檢驗方法和積分參數，但現場(chǎng)發(fā)現管理員不熟悉修改積分參數相關(guān)要求。調查發(fā)現自2017年起，液相色譜儀軟件管理員為該化驗室主任，但該化驗室主任于2018年4月21日才由倉庫主任調任現化驗室主任?，F場(chǎng)查閱170601批酸棗仁電子圖譜，調閱的電子圖譜未能復原原始檢驗記錄中的積分結果，積分參數經(jīng)反復覆蓋并且未保存。
九、實(shí)驗室數據管理不規范。
（一）實(shí)驗室未按照企業(yè)制定的《實(shí)驗室原始數據的管理規定》對薄層色譜照片進(jìn)行電子數據管理，僅由實(shí)驗員手機拍照后打印，原始電子照片未進(jìn)行統一存儲和備份。
（二）實(shí)驗室大型精密儀器未達到三級權限管理要求：HPLC、GC、IR和AAS等儀器的計算機windows系統登錄均未設置分級權限，實(shí)驗室QC主管xxx為HPLC、GC、AAS計算機管理員，采購部人員xxx為IR計算機管理員，且windows的刪除權限未被禁止，僅禁止了時(shí)間修改功能。實(shí)驗室檢驗員均使用計算機管理員帳戶(hù)進(jìn)行儀器操作。
（三）HPLC（編號：JY-014）計算機中存在部分難以溯源文件，如存儲通道為G盤(pán)新建文件夾201文件夾中記錄有2016.3.4的進(jìn)樣數據（包括氨基比林對照1、2，咖啡因，溶劑，樣1-2），提示為酚氨咖敏顆粒，但電子數據無(wú)樣品名稱(chēng)、批號等信息，且追溯儀器使用記錄未見(jiàn)登記、未出報告；如存儲通道為G盤(pán)成品半成品酚氨咖敏顆粒1600302成品馬來(lái)酸氯苯那敏的文件夾中包含“新建文件夾”，其中有文件名為“樣1-1,樣1-2,樣1-3,樣1-4”的數據，且追溯儀器使用記錄未見(jiàn)登記、未出報告。
十、計算機化系統不符合要求。
（一）紫外分光光度計、高效液相色譜儀、氣相色譜儀、原子吸收分光光度計等均為單機版，均未配備審計追蹤功能。
（二）高效液相色譜儀色譜工作站是N2000，版本號是4.0，無(wú)賬戶(hù)登錄和分級權限控制，電腦系統未禁止剪切、刪除、重命名等功能，系統時(shí)間亦未鎖定。
（三）電腦系統無(wú)QA人員登錄賬號。
十一、數據管理和文件記錄。
（一）液相色譜儀（SH-10-03）工作電腦的回收站中發(fā)現有2018年5月25日刪除的2014年3月的梔子檢驗系統適用性試驗數據。企業(yè)整改未針對防止刪除數據問(wèn)題再次發(fā)生采取預防措施。
（二）QC實(shí)驗室檢驗臺賬、取樣臺賬，QA變更臺賬、偏差臺賬均為Word格式的電子版本，儲存上述臺賬的電腦無(wú)權限管理設置。經(jīng)現場(chǎng)核對，中藥材檢驗臺賬中部分批次檢驗結果項目為空白，檢驗臺賬中部分中藥材批次信息與原輔料臺賬中的相應信息不一致。
十二、QC實(shí)驗室管理不符合要求
1.查看6批五維他口服溶液含量測定高效液相圖譜，檢測前未進(jìn)行色譜條件與系統適用性實(shí)驗，檢測時(shí)對照品和樣品配制1份、進(jìn)2針。
2.物料部分檢測項目委托鄂州市食品藥品檢驗檢測中心檢驗，但現場(chǎng)不能提供相關(guān)檢測報告。
3.高效液相色譜儀和紅外光譜儀電腦時(shí)間未鎖定，高效液相儀未進(jìn)行計算機化系統驗證，紅外光譜儀電腦使用日志存在修改電腦時(shí)間現象。
參考文獻來(lái)源于：制藥微生物檢測
質(zhì)量控制部
2019年06.03
