我國是原料藥生產(chǎn)和出口大國。近年來(lái)，在促進(jìn)醫藥產(chǎn)業(yè)轉型升級、加強環(huán)保治理的大環(huán)境下，業(yè)內開(kāi)始彌漫一種觀(guān)念，認為處于上游、門(mén)檻較低、能耗較大、產(chǎn)能過(guò)剩、科技含量和附加值較低的原料藥是我們可以放棄或轉移出去的低端領(lǐng)域。本土原料藥生產(chǎn)真的不再重要嗎？
實(shí)際上，我國原料藥產(chǎn)業(yè)的集約化優(yōu)勢不是一朝一夕形成的，目前面臨的一些困難與瓶頸也是發(fā)展中必然要經(jīng)歷的蛻變。長(cháng)期來(lái)看，原料藥在我國醫藥產(chǎn)業(yè)鏈中的重要地位不僅不會(huì )衰落，反而愈發(fā)凸顯。
成本王牌
帶量采購要求仿制藥企業(yè)對制劑生產(chǎn)成本有更強控制力
我國仿制藥開(kāi)始進(jìn)入價(jià)格與國際接軌時(shí)代。如何在保證優(yōu)質(zhì)低價(jià)的同時(shí)保持盈利，使企業(yè)有可持續發(fā)展的動(dòng)力，是所有仿制藥企業(yè)都要面對的問(wèn)題。
原料藥作為仿制藥生產(chǎn)過(guò)程中成本占比***大的一環(huán)，是仿制藥企業(yè)參與集中采購進(jìn)行價(jià)格競爭必須考慮的關(guān)鍵因素。在一致性評價(jià)對仿制藥工藝和質(zhì)量要求趨于一致的情況下，原料自供和規?；a(chǎn)是企業(yè)控制成本應該優(yōu)先考慮的方向。如果仿制藥企業(yè)擁有原料藥優(yōu)勢，就意味著(zhù)有了一張競爭的王牌，能夠在采購議價(jià)中讓出更多利潤空間，以獲得更多采購量和市場(chǎng)份額。而制劑銷(xiāo)量的增加既能提升企業(yè)制劑生產(chǎn)線(xiàn)的開(kāi)工率，又能間接提升原料藥生產(chǎn)線(xiàn)的使用效率，進(jìn)而攤低原料藥和仿制藥生產(chǎn)的固定成本。成本的降低又能反向增加產(chǎn)品的利潤空間，使企業(yè)讓出的盈利得到一定回補。
例如成都倍特藥業(yè)中標的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片和頭孢呋辛酯片，原料藥由其子公司四川仁安藥業(yè)生產(chǎn)；正大天晴藥業(yè)集團雖然有不少原料藥來(lái)自采購，但其中標的恩替卡韋分散片所用的原料藥，則是由其全資子公司潤眾藥業(yè)保障供應的；其他在帶量采購中中標的企業(yè)也大都有自己的原料藥生產(chǎn)基地。
安全要求
關(guān)聯(lián)審評將原料藥與成藥制劑進(jìn)行***管理
2017年底，我國開(kāi)始實(shí)行原料藥、藥用輔料、藥包材與制劑一并審評審批。截至2019年3月5日，國家藥監局藥品審評中心官網(wǎng)公布的2929個(gè)原料藥登記信息中，有180個(gè)被已上市成藥制劑所關(guān)聯(lián)，其中包含58個(gè)進(jìn)口原料藥，關(guān)
聯(lián)審評工作取得了一定進(jìn)展。
實(shí)際上，關(guān)聯(lián)審評的目的除了加快我國藥品監管與國際接軌步伐、節省審評資源、降低對制藥行業(yè)的行政***、加強技術(shù)要求以外，***重要的是強調原、輔、包企業(yè)與制劑企業(yè)應在藥品生產(chǎn)中相互依存，互相監管，并在醫藥產(chǎn)業(yè)鏈中勇于承擔各自的責任，推動(dòng)行業(yè)健康發(fā)展。制劑企業(yè)需要上游原料藥廠(chǎng)商的授權使用、質(zhì)量保障和持續穩定供應，原料藥企業(yè)也需要與下游制劑廠(chǎng)商合作進(jìn)行申報并獲得采購訂單，原料藥企業(yè)和制劑企業(yè)有一定程度的綁定，原料藥企業(yè)對于終端制劑的質(zhì)量也負有責任。當然，原料藥企業(yè)可以供應多個(gè)制劑廠(chǎng)商，制劑企業(yè)也可以關(guān)聯(lián)多個(gè)原料藥供應商，原料藥企業(yè)在供應鏈市場(chǎng)不再缺乏話(huà)語(yǔ)權，而是有了較大的選擇權。近年來(lái)國內市場(chǎng)出現的原料藥壟斷控銷(xiāo)現象對下游制劑廠(chǎng)商造成了較大打擊，關(guān)聯(lián)審評能使原料藥和制劑企業(yè)在事前互相遴選，建立牢固的、長(cháng)期的合作關(guān)系，一定程度上規避原料藥企業(yè)單方面違約行為。對于自建原料藥生產(chǎn)線(xiàn)的制劑企業(yè)，則可以直接關(guān)聯(lián)審評，而不必對原料藥進(jìn)行登記，減少了一些程序。
質(zhì)量關(guān)鍵
一致性評價(jià)和MAH制度對原料藥質(zhì)控提出更高要求
我國仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作的目標直指原研藥替代，但進(jìn)度仍較慢。細究仿制藥難以通過(guò)一致性評價(jià)的原因，關(guān)鍵在于原料質(zhì)量和處方工藝是否符合要求。原料藥則是所有制藥原料中的重中之重，原料藥的純度、雜質(zhì)、穩定性、手性、晶型、粒徑等都會(huì )影響***終仿制藥的質(zhì)量。所以，尋求通過(guò)一致性評價(jià)的制劑廠(chǎng)商都會(huì )精心甄選原料藥供應商，一旦選定，將會(huì )是長(cháng)期的、穩定的合作關(guān)系。通過(guò)一致性評價(jià)后，新增或變更原料藥供應商對制劑廠(chǎng)商而言或許是一種“災難”——口服固體制劑很可能需要重做生物等效性試驗，注射粉針類(lèi)制劑受原料藥影響很大，變更原料藥來(lái)源幾乎意味著(zhù)要重做一致性評價(jià)。當然，原料藥企業(yè)也面臨著(zhù)機遇與挑戰，提高原料藥質(zhì)量、做好原料藥質(zhì)控，是獲得制劑廠(chǎng)商采購訂單的前提。
藥品上市許可持有人（MAH）制度今年結束試點(diǎn)后有望在全國推行。該制度雖然將藥品上市與生產(chǎn)作了分離，但許可持有人的責任是全面的，即須對藥品臨床前研究、臨床試驗、生產(chǎn)制造、銷(xiāo)售配送、不良反應報告等藥品全生命周期承擔全部法律責任，其中也包括對生產(chǎn)制劑所選用的原料藥質(zhì)量負責。上市許可持有人要把控質(zhì)量規避風(fēng)險，得先從上游入手，遴選合格的原料藥供應商，再委托給制劑代工廠(chǎng)進(jìn)行生產(chǎn)，并對該過(guò)程進(jìn)行持續的監督管理。原料藥企業(yè)應遵守供貨合同約定，提供質(zhì)量合格的原料藥。
原料藥進(jìn)口
并非制劑企業(yè)面對上游的***解決方案
國內藥品監管趨嚴提升了對進(jìn)口優(yōu)質(zhì)原料藥的需求，原料藥供應不穩定導致制劑企業(yè)尋求原料藥進(jìn)口替代，多項政策出臺降低了原料藥的進(jìn)口門(mén)檻，多重因素導致關(guān)注國外原料藥的制劑企業(yè)越來(lái)越多，尤其是來(lái)自印度的原料藥，受到我國很多制劑企業(yè)的青睞。據中國醫藥保健品進(jìn)出口商會(huì )統計，2018年我國共有6616家企業(yè)經(jīng)營(yíng)有原料藥進(jìn)口業(yè)務(wù)，比2017年增加147家，比2016年增加319家；2018年我國從印度進(jìn)口的原料藥金額達到5.62億美元，同比增長(cháng)10.85%，比2016年增長(cháng)39.45%。
不可否認，相比我國，印度原料藥有些獨特的競爭優(yōu)勢，例如法律法規體系與西方更接軌、環(huán)保成本相對較低、政府扶持力度較大等。此外，印度醫藥行業(yè)協(xié)會(huì )話(huà)語(yǔ)權較大，政府不能隨便讓原料藥工廠(chǎng)停產(chǎn)，供應相對穩定。近年來(lái)，“印度制造”計劃在原料藥領(lǐng)域有所體現，印度越來(lái)越多的藥企開(kāi)始將產(chǎn)業(yè)鏈向原料藥和醫藥中間體延伸，這一方面是成本和監管前移的要求，另一方面則是為了減輕對我國原料藥的依賴(lài)。印度正在縮小與我國在原料藥領(lǐng)域的差距，我國生產(chǎn)原料藥的綜合成本比較優(yōu)勢在逐漸減弱。
我國制劑企業(yè)考慮使用印度原料藥，大都不是因為印度原料藥質(zhì)量更優(yōu)，而更多是出于無(wú)奈。我國原料藥擁有上下游產(chǎn)業(yè)鏈優(yōu)勢，上有強大的基礎化工和精細化工產(chǎn)業(yè)打基礎，下有眾多的終端制劑企業(yè)保需求；國內CDMO（合同研發(fā)生產(chǎn)服務(wù)）公司很多，培養了大批技術(shù)人才，可以定制種類(lèi)繁多的原料藥，能滿(mǎn)足新藥研發(fā)的需求；國內市場(chǎng)透明度較高，審計成本較低，上下游溝通更便利。但是，由于近年來(lái)政策調整、市場(chǎng)變化等因素造成部分原料藥產(chǎn)能優(yōu)勢喪失，壟斷控銷(xiāo)導致市場(chǎng)形勢莫測，監管趨嚴導致有些原料藥品質(zhì)不能滿(mǎn)足要求，制劑企業(yè)不得不將部分原料藥采購視線(xiàn)轉向境外，印度就成了一個(gè)重要的采購來(lái)源地。
從供應安全角度來(lái)說(shuō)，完全依賴(lài)進(jìn)口存在較大風(fēng)險。一旦出現供應商提價(jià)、貨物質(zhì)量問(wèn)題、供應國政局變動(dòng)、貿易政策變化等情況，原料藥進(jìn)口過(guò)程很容易受到影響。因此，依賴(lài)進(jìn)口并不是制劑企業(yè)解決上游原料藥供應問(wèn)題的***方案，境外原料藥供應商更適合作為第二或第三供應來(lái)源，***來(lái)源還是應該在國內。只有需求量小、國內缺乏供應或質(zhì)量不能滿(mǎn)足要求的原料藥，短時(shí)間內可以依賴(lài)進(jìn)口，長(cháng)期來(lái)看還是要在國內想辦法。
發(fā)展趨勢
制劑企業(yè)紛紛布局原料藥生產(chǎn)
在醫藥產(chǎn)業(yè)轉型升級不斷深化的背景下，很多企業(yè)將產(chǎn)業(yè)鏈從原料藥延伸到制劑領(lǐng)域，例如已經(jīng)成功轉型的海正藥業(yè)、石藥集團，正在轉型路上的天藥藥業(yè)、江北藥業(yè)等。也有不少制劑企業(yè)更重視上游供應鏈安全和維持競爭力，紛紛布局原料藥生產(chǎn)，積極搶占產(chǎn)業(yè)鏈要素。有的自建原料藥生產(chǎn)基地，例如北京嘉林在其首仿藥阿樂(lè )上市多年后，在天津武清開(kāi)發(fā)區興建了阿托伐他汀鈣原料藥生產(chǎn)基地；復星醫藥控股子公司重慶藥友擬投資10億元在湖南常德打造原料藥國際化產(chǎn)業(yè)基地，為藥友及復星醫藥供應高品質(zhì)原料藥；悅康藥業(yè)早在多年前就開(kāi)始布局原料藥，其在安徽太和和河南項城有兩家原料藥生產(chǎn)基地，以解決集團的部分原料藥供應問(wèn)題。有的通過(guò)投資收購獲得并提升原料藥生產(chǎn)能力，如亞寶藥業(yè)收購清松制藥75%股權，獲得了其原料藥和中間體的研發(fā)和生產(chǎn)能力，確保公司產(chǎn)業(yè)鏈上下游發(fā)揮協(xié)同作用；東誠藥業(yè)收購中泰生物制品有限公司70%股權，實(shí)現原料藥的低成本采購和全球化協(xié)同。
轉型升級不能簡(jiǎn)單地理解為將低端產(chǎn)業(yè)轉移出去，將多余產(chǎn)能淘汰掉，上游企業(yè)全往下游發(fā)展。無(wú)論是從上游發(fā)展到下游，還是從下游反控上游，甚至一直在上***業(yè)中精耕細作，都可以實(shí)現轉型升級。對于原料藥企業(yè)而言，不斷研發(fā)擴展產(chǎn)品線(xiàn)，積極投入技術(shù)創(chuàng )新與工藝改造，提高產(chǎn)品科技含量與附加值，使生產(chǎn)過(guò)程更加綠色環(huán)保，增強在細分領(lǐng)域話(huà)語(yǔ)權，同樣能夠實(shí)現轉型升級，并在醫藥產(chǎn)業(yè)鏈和市場(chǎng)競爭中占有一席之地。
