編者按:
藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監督管理部門(mén)為保障公眾用藥安全而建立的一項制度?！端幤凡涣挤磻畔⑼▓蟆罚ㄒ韵潞?jiǎn)稱(chēng)《通報》）公開(kāi)發(fā)布以來(lái)，對推動(dòng)我國藥品不良反應監測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。
本期通報的是麥考酚類(lèi)藥品的生殖毒性風(fēng)險。麥考酚類(lèi)藥品是免疫抑制劑，主要與環(huán)孢素及皮質(zhì)類(lèi)固醇合并使用，預防接受同種異體腎臟或肝臟移植患者發(fā)生急性排斥反應。麥考酚類(lèi)藥品主要包括麥考酚酸鈉和嗎替麥考酚酯。歐洲藥品管理局發(fā)布警示信息，提示在可選擇其他預防移植排斥的藥品時(shí)，妊娠婦女禁忌使用麥考酚類(lèi)藥品。近期,國家藥品不良反應監測中心對麥考酚類(lèi)藥品進(jìn)行了安全性評估,認為該類(lèi)藥品存在生殖毒性風(fēng)險。為使醫務(wù)人員、藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)以及公眾了解麥考酚類(lèi)藥品的安全性問(wèn)題，尤其是生殖毒性風(fēng)險，特通報此類(lèi)藥品。本通報旨在提醒廣大醫務(wù)人員在選擇用藥時(shí)，進(jìn)行充分的風(fēng)險/獲益評估，告知患者可能存在的用藥風(fēng)險；生產(chǎn)企業(yè)應盡快完善藥品說(shuō)明書(shū)安全性信息，加強藥品上市后安全性研究及不良反應的跟蹤監測工作，采取有效措施，降低嚴重藥品不良反應的發(fā)生，保障公眾的用藥安全。
關(guān)注麥考酚類(lèi)藥品的生殖毒性風(fēng)險
麥考酚類(lèi)藥品為免疫抑制劑，主要與環(huán)孢素及皮質(zhì)類(lèi)固醇合并使用，預防接受同種異體腎臟或肝臟移植患者發(fā)生急性排斥反應。麥考酚類(lèi)藥品主要包括麥考酚酸鈉和嗎替麥考酚酯。嗎替麥考酚酯是麥考酚酸的2-嗎啉基乙酯，與麥考酚酸發(fā)揮相同的免疫抑制作用。
麥考酚類(lèi)藥品的生殖毒性風(fēng)險持續引起各國監管部門(mén)的關(guān)注。近期，國家藥品不良反應監測中心對該類(lèi)藥品進(jìn)行了安全性評估，提示關(guān)注其生殖毒性風(fēng)險。
一、麥考酚類(lèi)藥品生殖毒性風(fēng)險及相關(guān)證據
近期，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布警示信息，提示在可選擇其它預防移植排斥的藥品時(shí)，妊娠婦女禁忌使用麥考酚類(lèi)藥品，并在藥品說(shuō)明書(shū)中更新了禁忌癥、風(fēng)險控制建議等內容。更新的產(chǎn)品信息強調了使用本藥的婦女和男性應采取有效的避孕措施，在用藥前以及治療過(guò)程中根據需要進(jìn)行妊娠測試，以排除非計劃妊娠。
EMA對麥考酚類(lèi)產(chǎn)品采取風(fēng)險控制措施是基于一項對嗎替麥考酚酯的評估報告。由于嗎替麥考酚酯口服或靜脈給藥后轉化為麥考酚酸，因此麥考酚酸鈉應當考慮與嗎替麥考酚酯產(chǎn)品相同的風(fēng)險。
EMA在評估報告中指出，在暴露于嗎替麥考酚酯的婦女中，約45-49%的妊娠發(fā)生了自發(fā)性流產(chǎn)，與之相比，在接受其他免疫抑制劑治療的實(shí)體器官移植患者中的報告發(fā)生率為12-33%。母體妊娠期間暴露于嗎替麥考酚酯的胎兒中，報告的畸形發(fā)生率為23-27%，與之相比，在接受其他免疫抑制劑治療的移植患者中出生畸形發(fā)生率為4-5%，在總人群中出生畸形發(fā)生率為2-3%。與嗎替麥考酚酯相關(guān)的畸形包括耳、眼和顏面畸形，先天性心臟病包括間隔缺損，多指或并指，氣管食管畸形如食管閉鎖，對神經(jīng)系統的影響如脊柱裂，以及腎臟畸形等。EMA已在藥品說(shuō)明書(shū)中更新了禁忌癥、風(fēng)險控制建議等內容。更新的產(chǎn)品信息強調了使用本藥品的婦女和男性應采取有效的避孕措施，在用藥前以及治療過(guò)程中根據需要進(jìn)行妊娠測試，以排除非計劃妊娠。
二、麥考酚類(lèi)藥品不良反應監測情況
?。ㄒ唬┪覈幤凡涣挤磻獢祿毂O測情況
2004年1月1日至2016年3月31日間，國家藥品不良反應病例報告數據庫共收到2000余例含麥考酚類(lèi)藥品不良反應/事件報告，嚴重報告占49.6%，主要來(lái)源于生產(chǎn)企業(yè)收集的報告（62.14%）。涉及的不良反應主要累及胃腸系統、泌尿系統、呼吸系統、全身性損害、血液系統等?？赡芘c生殖毒性風(fēng)險相關(guān)的個(gè)例報告有3例，其中2例為女性，不良反應均表現為自然流產(chǎn)；1例為男性，涉及不良反應表現為***異常。
患者,女，31歲，因“系統性紅斑狼瘡”于2009年6月起開(kāi)始服用嗎替麥考酚酯膠囊500mg，同時(shí)服用甲潑尼龍片和硫酸羥氯喹片。服藥至2012年3月22日左右檢查發(fā)現懷孕38天，3月29日晨復查B超胚胎正常，3月29日下午出現******癥狀，3月30日患者發(fā)生自然流產(chǎn)。
另外，我國藥品不良反應監測數據及中文文獻資料均提示，麥考酚類(lèi)藥品除了說(shuō)明書(shū)推薦適應癥外，尚有近15%的報告用藥原因為心臟移植、骨髓移植造血干細胞移植、肺移植、胰腎聯(lián)合移植、自身免疫性疾病，包括系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、IgA腎病、干燥綜合征等。因此，麥考酚類(lèi)藥品在臨床存在超適應癥使用的情況，會(huì )增加生殖毒性風(fēng)險的發(fā)生。
?。ǘ┦澜缧l生組織藥品不良反應數據庫監測情況
截至2016年8月30日，以活性物質(zhì)Mycophenolic Acid（麥考酚酸）為檢索詞，世界衛生組織（WHO）藥品不良反應病例報告數據庫（Vigibase）共有2.5萬(wàn)余例報告。其中500余例為生殖毒性風(fēng)險報告，共涉及不良反應表現1000余例次，主要表現為流產(chǎn)（14.4%）、先天性異常（8.4%）、耳畸形（7.1%）、胃腸道畸形（4.1%）、生長(cháng)遲緩（3.0%）、心臟畸形（2.9%）、腭裂（2.8%）、眼畸形（2.4%）、室間隔缺損（2.2%）、畸形（2.2%）、胎兒死亡（2.2%）等。
三、相關(guān)建議
國家藥品不良反應監測中心對麥考酚類(lèi)藥品進(jìn)行了安全性評價(jià)，認為盡管含麥考酚類(lèi)藥品的生殖毒性風(fēng)險在我國病例數量較少，但其生殖毒性風(fēng)險在國際上已經(jīng)得到確認。結合該藥品在我國的使用現狀，國家食品藥品監督管理總局建議：
?。ㄒ唬┽t務(wù)人員根據麥考酚類(lèi)藥品說(shuō)明書(shū)推薦適應癥使用該類(lèi)產(chǎn)品。對于說(shuō)明書(shū)推薦適應癥之外的狼瘡性腎炎和其他免疫性疾病，鑒于目前尚無(wú)可靠的循證醫學(xué)證據，建議醫務(wù)人員權衡該類(lèi)藥品的風(fēng)險獲益，規范臨床使用。
?。ǘ┥a(chǎn)企業(yè)應加強安全用藥宣傳，科學(xué)推介產(chǎn)品，及時(shí)將安全性信息的變更情況告知處方醫生；加強上市后研究，為臨床合理用藥提供依據；及時(shí)完善藥品說(shuō)明書(shū)安全警示信息。
